Классификация хромосомных болезней

Хромосомные болезни - это большая группа врожденных наслед­ственных болезней. Хромо­сомные болезни занимают одно из ведущих мест в структуре наслед­ственной патологии человека. По данным цитогенетических иссле­дований среди новорожденных детей частота хромосомной патологии составляет 0,6-1,0%. Самая высокая частота хромосомной па­тологии (до 70%) зафиксирована в материале ранних спонтанных абортусов. Следовательно, большинство хромосомных аномалий у человека несовместимо даже с ранними этапами эмбриогенеза. Та­кие зародыши элиминируются во время имплантации (7-14-е дни раз­вития), что клинически проявляется как задержка или выпадение мен­струального цикла. Некоторая часть эмбрионов гибнет вскоре после имплантации (ранние выкидыши). Сравнительно немногие вариан­ты числовых аномалий хромосом совместимы с постнатальным раз­витием и ведут кхромосомным заболеваниям (Кулешов Н.П., 1979).

Хромосомные болезни появляются вследствие повреждений ге­нома, возникающих при созревании гамет, в процессе оплодотворе­ния или на ранних стадиях дробления зиготы. Все хромосомные болезни могут быть разделены на 3 большие группы:

1) связанные с нарушением плоидности;
2) обусловленные нарушением числа хро­мосом;
3) связанные сизменением структуры хромосом.

Аномалии хромосом, связанные с нарушением плоидности, пред­ставлены триплоидией и тетраплоидией, которыевстречаются пре­имущественно в материале спонтанных абортусов. Отмечены лишь единичные случаи рождения детей-триплоидов с тяжелыми МВПР, несовместимыми с нормальной жизнедеятельностью. Триплоидия может возникать каквследствие дигении (оплодотворение дипло­идной яйцеклетки гаплоидным сперматозоидом), так и вследствие диандрии (обратный вариант) и диспермии (оплодотворение гап­лоидной яйцеклетки двумя сперматозоидами).

Хромосомные болезни, связанные с нарушением числа отдель­ных хромосом в наборе, представлены либо целоймоносомией (од­ной из двух гомологичных хромосом в норме) либо целой трисомией (тремя гомологами). Целая моносомия у живорожденных встре­чаются только по хромосоме X (синдром Шерешевского-Тернера), посколькубольшинство моносомий по остальным хромосомам на­бора (Y хромосоме и аутосомам) погибают на очень ранних этапах внутриутробного развития и достаточно редко встречаются даже в материале спонтанно абортированных эмбрионов иплодов. Следу­ет, однако, отметить, что и моносомия X с достаточно высокой часто­той (около 20%) выявляется у спонтанных абортусов, что свидетель­ствует о ее высокой пренатальной летальности, составляющей свы­ше 99%. Причина гибелизародышей с моносомией X в одном слу­чае и живорождения девочек с синдромом Шерешевского-Тернера в другом, неизвестна. Существуют ряд гипотез, объясняющих этот факт, одна из которых связывает повышенную гибель Х-моносомных заро­дышей с более высокой вероятностью проявления рецессивных ле­тальных генов на единственной Х-хромосоме. Целые трисомии у живорожденных встречаются по X, 8, 9,13,14,18,21 и 22 хромосо­мам. Наибольшая частота хромосомных нарушений -до 70% отме­чается у ранних абортусов. Трисомии по 1,5,6,11 и 19 хромосомам встречаются редко даже в абортивном материале, что свидетель­ствует о большой морфогенетической значимости этих хромосом. Более часто целые моно- и трисомии по ряду хромосом набора встре­чаются в мозаичном состоянии как у спонтанных абортусов, так и у детей с МВПР.

Хромосомные болезни, связанные с нарушением структуры хро­мосом, представляют большую группу синдромов частичных моно- или трисомии. Как правило, они возникают в результате структурных перестроек хромосом, имеющихся вполовых клетках родите­лей, которые вследствие нарушения процессов рекомбинации в мейозе приводят к утрате или избытку фрагментов хромосом, вовлечен­ных в перестройку. Частичные моно- или трисомии известны практи­чески повсем хромосомам, но лишь некоторые из них формируют четко диагностируемые клинические синдромы. Фенотипические про­явления этих синдромов более полиморфны, чем синдромов целых моно- и трисомии. Отчасти этосвязано с тем, что размеры фрагмен­тов хромосом и, следовательно, их генный состав, могут варьиро­вать в каждом отдельном случае, а также тем, что при наличии хро­мосомной транслокации у одного из родителей частичная трисомия поодной хромосоме у ребенка может сочетаться с частичной моно­сомией по другой.
Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных с числовыми аномалиями хромосом

Синдром трисомии хромосомы 8. Впервые описан в 1962 году. Популяционная частота 1 на 50000. Возникает врезультате нерас­хождения хромосом на ранних стадиях бластулы, кроме редких слу­чаев мутаций de novo в гаметогенезе. Цитогенетически выявляются как полные, так и мозаичные формы, которые составляют до 90% всех случаев. Различий поклинической картине таких форм нет. Не обнаружено корреляции между тяжестью заболевания и долей мо­заичного клона.

Основными диагностическими признаками данного синдрома яв­ляются: макроцефалия, микрогнатия, вывернутая нижняя губа, мас­сивный выступающий лоб, широкая спинка носа, высокое акровидное небо, большие оттопыренные уши с выступающим противозавитком. Кроме того, имеются аномалии скелета, выражающиеся в добавочных ребрах и позвонках, закрытые спинномозговые грыжи в шейном и грудном отделах позвоночника, аплазия и гипоплазия надколенника, короткая шея. Имеются множественные контрактуры су­ставов, клинодактилия, камптодактилия. Распространены пороки мо­чевой системы, особенно гидронефроз. Диагностируют пороки серд­ца, особенно дефекты перегородок и крупных сосудов. Интеллект у больных снижен, отмечена задержка психомоторного и речевого раз­вития. Прогноз физического, психического развития и жизни небла­гоприятный, хотя и отмечены пациенты в возрасте 17 лет.

Синдром трисомии хромосомы 9. Описан в 1970 году. В осно­ве этиологии лежит нерасхождение хромосом на раннихстадиях бла­стулы, кроме редких случаев мутаций de novo в гаметогенезе. Цито­генетически отмечены полные формытрисомии и мозаики (50%). Му­тации de novo составляют 1/3 всех описанных случаев. Кроме полных аутосомных трисомийхромосомы 9 выявлены также делеции дистального участка ее длинного плеча. Транслокационные варианты встречаются редко.

Основными диагностическими признаками синдрома трисомий 9 являются: микроцефалия (долихоцефалия), глубокопосаженные гла­за, высокий лоб, широкая переносица, бульбообразный нос, высо­кое небо, часто с расщелиной, микроретрогнатия. Ушные раковины деформированы и низко посажены, отмечается короткая шея с низ­кой линией роста волос. Наблюдаются аномалии развития опорно-двигательного аппарата, включающие дисплазию тазобедренного сустава, вывих локтевого или коленного суставов, аномалии ребер. У мальчиков выражен крипторхизм и микропенис. Из патологии внут­ренних органов, в основном, отмечена патология сердечно-сосудис­той системы, почек, комплексные порокижелудочно-кишечного трак­та. Прогноз жизни неблагоприятный. Большинство больных погиба­ют в первые 4 месяца жизни, особенно от респираторных инфекций.

Синдром Патау (трисомия по хромосоме 13). Впервые опи­сан в 1960 году. Популяционная частота 1 на 7800. Цитогенетические варианты могут быть различны: целая трисомия 13 (нерасхождение хромосом в мейозе, в 80% случаев уматери), транслокационный ва­риант (робертсоновские транслокации D/13 и G/13), мозаичные фор­мы, дополнительная кольцевая хромосома 13, изохромосомы.

Для синдрома Патау характерны следующие диагностические при­знаки: микроцефалия, расщелина верхней губы и неба, низко поса­женные деформированные ушные раковины, микрогения, полидак­тилия, флексорное положение пальцев рук, выпуклые ногти, попе­речная ладонная складка, стопа-качалка. Из пороков внутренних ор­ганов отмечены врожденные пороки сердца (дефекты перегородок и крупных сосудов), незавершенный поворот кишечника, дивертикул Меккеля, поликистоз почек, удвоение мочеточника. Наблюдается крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, удвоениемат­ки и влагалища. Глубокая идиотия. Дети, в основном, умирают в воз­расте до 1 года, чаще в первые 2-3 месяца жизни.

Синдром трисомий хромосомы 14. Описан в 1975 году. Ос­новными цитогенетическими формами являются мозаики. Кроме того, часто встречаются транслокационные варианты, включающие робертсоновские транслокации 14/14.
Основными диагностическими признаками синдрома являются: микроцефалия, асимметрия лица, высокий и выступающийлоб, нос короткий и бульбообразный, губы полные, высокое небо, часто с расщелинами, микроретрогнатия. Ушные раковины низко посажены, с маленькими мочками. Короткая шея, узкая и деформированная груд­ная клетка, крипторхизм, гипогонадизм и маленький пенис. Из поро­ков внутренних органов выражены пороки сердечно-сосудистой сис­темы, смещение почки и почечная недостаточность, астма и дерма­тозы. Прогноз жизни неблагоприятный, однако отмечены больные в возрасте 13,5 лет.

Синдром Эдвардса (трисомия по хромосоме 18). Описан в 1960 году. Популяционная частота составляет 1 на 6500. Цитогенетически в большинстве случаев представлен целой трисомиеи 18 (гаметическая мутация одного из родителей, чаще по материнской линии). Кроме того, встречаются и мозаичные формы, а транслокации наблюдаются очень редко. Критическим сегментом, ответственным за формирование основных признаков синдрома, является сег­мент 18q11. Клинических различий между цитогенетическими фор­мами не обнаружено.
Дети с синдромом Эдвардса имеют малую массу тела при рожде­нии. Основными диагностическими признакамисиндрома являются: долихоцефалия, гипертелоризм, низко посаженные аномальной фор­мы уши, микрогнатия, микростомия, скошенный подбородок. Имеют­ся аномалии развития конечностей: верхних - сгибательные дефор­мациипальцев, перекрывание пальцев, сжатые пальцы рук, гипоп­лазия ногтей (особенно V пальца); нижних - короткий и широкий палец стопы, типичная форма стопы в виде качалки, кожная синдак­тилия стоп. Из внутренних пороков следует отметить комбинирован­ные пороки сердечно-сосудистой системы, незавершенный поворот кишечника пороки развития почекчаще гидронефроз и подковооб­разная почка), крипторхизм. Отмечается задержка психомоторного развития, идиотия и имбецильность. Дети погибают, в основном, в возрасте до 1 года от осложнений, вызванных врожденными порока ­миразвития.

Синдром Дауна (трисомия хромосомы 21). Впервые описан в 1866 году английским врачом Дауном. Наиболее часто встречаю­щийся хромосомный синдром - популяционная частота составляет 1 случай на 600-700 новорожденных детей. Частота рождения детей с данным синдромом зависит от возраста матери и резко увеличива­ется после 35 лет. Цитогенетические варианты очень разнообразны, но около 95% случаев представлены простой трисомиеи 21 хромо­сомы, врезультате нерасхождения хромосом в мейозе у родителей. Наличие полиморфных молекулярно-генетических маркеров позволяет определить конкретного родителя и стадию мейоза в которой произошло нерасхождение (М1 - нерасхождениетомологичных хро­мосом 21 и М2 - нерасхождение хроматид). Несмотря на интенсив­ное изучение синдрома причинынерасхождения хромосом до насто­ящего времени не ясны. Этиологически важными факторами счита­ются внутри и внефолликулярное перезревание яйцеклетки, сниже­ние числа или отсутствие хиазм в 1-м делении мейоза. Отмечены мозаичные формы синдрома (2%), робертсоновские транслокацион­ные варианты (4%). Около 50% транслокационных форм наследуют­ся от родителей и 50% являются мутациями de novo. Критическим сегментом, ответственным заформирование основных признаков син­дрома, является область 21 q22.

Основными диагностическими признаками синдрома являются: типичное плоское лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант, откры­тый рот, макроглоссия и аномалии зубов, короткий нос и плоская пе­реносица, избыток кожи на шее, короткие конечности, поперечная четырех-пальцевая ладонная складка (обезьянья борозда). Из по­роков внутренних органов часто отмечаются врожденные пороки сер­дца и желудочно-кишечного тракта, которые и определяют продолжительность жизни больных. Умственная отсталость обычно сред­ней степени тяжести. Дети с синдромом Дауна часто ласковые и при­вязчивые, послушные и внимательные.

Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных с аномалиями половых хромосом

Синдром Шерешевского-Тернера (моносомия Х-хромосомы).
Это единственная форма моносомии у человека, которая может быть выявлена у живорожденных. Популяционная частота 1 на 3000 ново­рожденных. Кроме простой моносомии по X хромосоме, составляю­щей 50%, встречаются мозаичныеформы, делеции длинного и ко­роткого плеча X хромосомы, изо-Х-хромосомы, а также кольцевые X хромосомы. Интересноотметить, что мозаицизм 45,X/46,XY состав­ляет 2-5% от всех больных с этим синдромом и характеризуется широким диапазоном признаков: от типичного синдрома Шерешевс­кого-Тернера до нормального мужского фенотипа Основными клиническими признаками заболевания являются: на­низм, крыловидные кожные складки на шее, короткая шея с низкой линией роста волос, отеки кистей и стоп новорожденных, бочкооб­разная грудная клетка, вальгусная девиация коленных и локтевых суставов. У больных выявляются первичная аменорея и половой ин­фантилизм, бесплодие, гиперпигментациякожи, снижение зрения и слуха. Часто встречаются врожденные пороки сердца и почек. Ин­теллектуальное развитие в пределах нормы.

Синдром полисомии Х-хромосомы. Популяционная частота 1 на 1000 новорожденных девочек. Цитогенетическивыявляются фор­мы 47,ХХХ, 48.ХХХХ и 49.ХХХХХ. С увеличением числа X хромосо­мы нарастает степень отклонений отнормы. У женщин с тетра- и пентасомией X описаны отклонения в умственном развитии, анома­лии скелета и половых органов. Женщины с кариотипом 47.ХХХ в полной или мозаичной форме в основном имеют нормальное физи­ческое ипсихическое развитие, а интеллект - в пределах нижней границы нормы. У этих женщин имеется нерегулярный менструальный цикл и вторичная аменорея, однако они могут иметь потомство.

Синдром Клайнфельтера. Описан в 1942 году. Популяционная частота 1 на 1000 мальчиков. Цитогенетические вариантысиндрома могут быть различны: 47.XXY; 48.XXYY; 48.XXXY; 49.XXXXY. Отме­чены как полные, так и мозаичные формы. Больные высокого роста с непропорционально длинными конечностями, выраженной гинеко­мастией и оволосением поженскому типу. В детстве отличаются хруп­ким телосложением, а после 40 лет страдают ожирением. Важными диагностическими признаками являются гипогонадизм и гипогенитализм. Характерно снижение полового влечения, импотенция и бес­плодие. Коэффициент интеллекта ниже 80.

Синдром полисомии Y-хромосомы. Популяционная частота 1 на 1000 мальчиков. Цитогенетически отмечены полные имозаичные формы. Большинство индивидов по физическому и умственному развитию не отличается от здоровых. Обычноони высокого роста и в 50% случаев могут иметь нормальное потомство. При данном синд­роме имеются некоторые особенности поведения: склонность к аг­рессии, асоциальному поведению, гомосексуализму.

Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов, связанных со структурными перестройками хромосом
Синдром Вольфа-Хиршхорна (синдром 4р-). Описан в 1965 году. Популяционная частота 1 на 100000. Цитогенетическиобуслов­лен частичной делецией короткого плеча 4 хромосомы. Наследствен­ная форма составляет 10%, а 90% случаев представлены мутация­ми de novo. Отмечены кольцевые и изохромосомы. Критической об­ластью, ответственной заформирование основных признаков синдрома, является сегмент 4р16. Основными клиническими признаками заболевания являются: низкая масса тела при рождении, микроце­фалия, клювовидный нос, гипертелоризм, микрогнатия, маленький рот сопущенными уголками рта. Уши крупные, оттопыренные, мочка и завиток, как правило, не выражены. Часто встречаются расщели­ны губы и неба. У мальчиков встречаются гипоспадия и крипторхизм. Из внутренних пороков - поликистоз почек и поражение сердечно-­сосудистой системы. Ведущим клиническим признаком является за­держка психомоторного развития.

Синдром "кошачьего крика" (моносомия 5р). Описан в 1963 году. Популяционная частота 1 на 50000.  Цитогенетическиевариан­ты варьируют от частичной до полной делеции короткого плеча хромосомы 5. Для развития основных признаковсиндрома большое зна­чение имеет сегмент - 5р15. Кроме простой делеции отмечены коль­цевые хромосомы 5, мозаичныеформы, а также транслокации меж­ду коротким плечом хромосомы 5 (с потерей критического сегмента) и другой аутосомой. Диагностическими признаками заболевания яв­ляются: микроцефалия, необычный крик или плач, напоминающий мяуканье кошки (особенно в первые недели после рождения); антимонголоидный разрез глаз, косоглазие, лунообразное лицо, гипертелоризм, широкая переносица. Ушные раковины низко посажены и деформированы. Имеет сяпоперечная ладонная складка, клинодактилия, синдактилия. Умственная отсталость в стадии имбецильности. Иногдавстречаются крипторхизм и аномалии почек. Нужно отме­тить, что такие признаки как лунообразное лицо и кошачий крик с возрастом сглаживаются, а микроцефалия и косоглазие выявляют­ся более отчетливо. Продолжительность жизни зависит оттяжести врожденных пороков развития внутренних органов. Большинство больных погибают в первые годы жизни.

Синдром дупликации короткого плеча хромосомы 9 (синдром 9р+). Описан в 1970 году. Это наиболее частая формачастич­ных трисомий у человека. Цитогенетика синдрома разнообразна: простые дупликации, изохромосомы 9р, несбалансированные транс­локации, но во всех случаях имеется тройной набор генов части ко­роткого плеча хромосомы 9. Диагностическими признаками заболе­вания являются: микробрахицефалия, антимонголоидный разрез глаз, гипертелоризм, анофтальм, широкий и округлый кончик носа, выступающая верхняя губа и верхняя челюсть. Ушные раковины низко расположены с аномальным противозавитком и противокозелком, узкий слуховой канал. Кроме того имеется короткая шеяс низкой линией роста волос, поперечная ладонная складка, рентгенологи­чески отмечается задержка костного возраста. Убольных обна­руживают патологию почек. Олигофрения. Прогноз жизни благопри­ятный, больные доживают до пожилого возраста 25%

Синдром Альфи (синдром 9р-). Впервые описан в 1973 году. Цитогенетические варианты могут быть различны: частичная делеция короткого плеча 9 хромосомы, изохромосома 9q, несбалансиро­ванные транслокации, однако во всехслучаях наблюдается потеря сегмента 9р22. Диагностическими признаками заболевания являют­ся: тригоноцефалия, резковыступающий лоб, монголоидный разрез глаз, эпикант, экзофтальм, гипертелоризм, уплощенная и широкая переносица, маленький рот с большой верхней губой, высокое небо. Ушные раковины без мочки или она недоразвита, со сглаженным за­витком. Шея короткая, отмечен гипертелоризм сосков. Пальцы рук и ног длинные, с дополнительными сгибательнымискладками; ногти широкие, выпуклые, квадратной формы. У девочек выражена гипоп­лазия малых и больших половых губ, умальчиков - гипоплазия мо­шонки и полового члена. Из пороков внутренних органов отмечено поражение сердечно-сосудистой системы и гидронефроз почек. Ум­ственная отсталость в стадии имбецильности, реже - дебильности. Похарактеру больные ласковые, спокойные, послушные. Прогноз жизни благоприятный.

Синдром Орбели (синдром 13q-). Описан в 1962 году. Цитоге­нетические варианты могут быть различны. Наиболее частовстре­чаются кольцевая хромосома 13, реже - простые делеции, но во всех случаях наблюдается утрата сегмента 13q14. Дети с синдромом Ор­бели рождаются с низкой массой тела. Основными диагностически­ми признаками заболевания являются: микроцефалия с признаками краниостеноза; асимметрия лица; широкая, выступающая перено­сица; гипертелоризм, эпикант; маленький подбородок. Имеет место глазная патология, включающая микрофтальмию, катаракту и стра­бизм. Скелетные аномалии представлены гипоплазией 1 пальца ки­сти и 1 пястной кости, клинодактилией. Из внутренних пороковраз­вития наблюдаются ВПС, нарушение поворота кишечника, гипопла­зия и поликистоз почек. Встречается атрезия ануса. У мальчиков выражен крипторхизм, гипоспадия. Больные отличаются резким от­ставанием в физическом и психическом развитии. Умственная от­сталость в стадии имбецильности или идиотии. Дети с грубыми по­роками умирают до года, хотя отмечены пациенты в возрасте стар­ше 40 лет.

Синдром трисомии длинного плеча 14-й хромосомы (синд­ром 14q+). Описан в 1970 году. Цитогенетически проявляетсякак дупликация участка хромосомы 14, имеются транслокационные фор­мы и изохромосома 14 по длинному плечу. Типичными признаками заболевания являются: микроцефалия, луковицеобразный нос, тон­кая верхняя губа, микростомия, опущенные углы рта, низкорасполо­женные ротированные назад ушные раковины, короткая шея. Харак­терно неправильное расположение пальцев на руке, клинодактилия, косолапость. Из внутренних пороков описана патология сердечно-­сосудистой системы. Дети резко отстают в психомоторном и физи­ческом развитии.

Синдром кольцевой хромосомы 18. Описан в 1962 году. Цито­генетически представлен кольцевой хромосомой 18, возможны мо­заичные варианты. Основные клинические признаки заболевания: микроцефалия, гипертелоризм, страбизм, птоз, нистагм, колобома радужной оболочки глаза, уплощенная спинка носа, рот "карпа", тон­кая верхняя губа, высокое небо (часто с расщелиной). Патология внутренних органов встречается редко. Умственная отсталость как правило тяжелая ипроявляется у 100% больных.

Синдром 18q-. Описан в 1964 году. Цитогенетически представ­лен делециеи длинного плеча 18 хромосомы. Типичнымипризнака­ми заболевания являются: микроцефалия, гипоплазия средней час­ти лица, глубоко посаженные глаза, рот "карпа", профиль лица плос­кий или вогнутый. Характерно высокое небо или его расщелина, де­формированные ушные раковины сатрезией или сужением наруж­ных слуховых каналов. Аномалии глаз включают нистагм, страбизм, глаукому, эпикант, атрофию зрительных нервов. У мальчиков отме­чен крипторхизм, гипоплазия полового члена и мошонки, удевочекгипоплазия малых половых губ. Из пороков внутренних органов встре­чаются пороки сердца, реже - почек. Умственная отсталость, как пра­вило, глубокая и наблюдается в 100% случаев. Типичны изменения дерматоглифики: избыток завитков на пальцах и поперечная ладон­ная складка.

Синдром моносомии короткого плеча 18 хромосомы (синд­ром 18р-). Описан в 1963 году. Цитогенетически характеризуетсяде­лециеи короткого плеча 18 хромосомы. Отмечается низкая масса тела при рождении. Основными диагностическими признаками синдрома являются: мышечная гипотония, умеренная микроцефалия, высокий лоб, гипертелоризм, эпикант, птоз, широкая уплощенная переноси­ца, микрогения, широкий рот с опущенными уголками губ и выпячиванием верхней губы в виде "полицейской фуражки", аномалии зу­бов, крупные деформированные ушные раковины. Часто встречают­ся короткая шея, вдавленная грудная клетка, пупочная и паховая грыжы. Скелетные аномалии могут быть представленывывихом бед­ра, деформацией локтевого сустава. Из пороков внутренних органов встречается ВПС. Выявляется также дефицит IgA. Все больные от­стают в психомоторном развитии, во многих случаях отсутствует фразовая речь до 7-9 лет.

Синдром делеции длинного плеча 21 хромосомы (синдром 21 q-). Выделен в отдельную нозологическую группу в 1970 году. Ци­тогенетически характеризуется частичной делециеи длинного плеча хромосомы 21, а также кольцевой хромосомой. Отмечены моза­ичные формы этих хромосомных нарушений. Диагностическими при­знаками заболевания являются: низкая масса тела при рождении, микроцефалия, антимонголоидный разрез глаз, эпикант, широкая переносица, большиенизко посаженные деформированные уши с расширенным слуховым каналом, микрогнатия. К основным призна­камотносятся также сколиоз, клинодактилия, паховая грыжа, косо­лапость и крипторхизм. Их пороков внутренних органов наблюдают­ся пороки сердца и патология почек (гидронефроз, удвоение почеч­ных лоханок). Отмечена задержка психомоторного развития. При грубых пороках развития дети умирают в первые недели жизни, хотя описаны больные в возрасте 50 лет.

Синдром кольцевой хромосомы 22. Выделен в самостоятель­ный синдром в 1972 году. Цитогенетические варианты могутбыть раз­личны: кольцевая хромосома 22, делеции длинного плеча этой хро­мосомы и мозаичные варианты. В 90% случаев данные хромосом­ные нарушения являются мутациями de novo. Основными диагнос­тическими признаками заболеванияя вляются: микроцефалия, эпикант, гипертелоризм, крупные выступающие глаза ("глаза лани"), расщелина язычка инеба, густые брови и ресницы. Кроме того, от­мечается дисплазия тазобедренных суставов, клинодактилия и син­дактилия. Пороки внутренних органов не характерны. Умственная от­сталость проявляется как легкой, так и выраженной олигофренией. Больные легко возбудимы, отмечается частая смена настроения, на­рушение координации, а также грубое недоразвитие речи, вплоть до ее отсутствия.

Клинико-цитогенетическая характеристика синдромов и злокачественных новообразований, вязанных с микроструктурными аномалиями хромосом

В последнее время клинико-цитогенетические исследования ста­ли опираться на высокоразрешающие методыхромосомного анали­за, позволившее подтвердить предположение о существовании мик­рохромосомных мутаций, выявление которых находится на грани воз­можностей светового микроскопа. Используя стандартные цитогенетические методы можно достичь визуального разрешения хромосом с числом сегментов не более 400, а применение методов прометафазного анализа, предложенного Юнисом в 1976 году, удается полу­чать хромосомы с числом сегментов до 550-850. Незначительные нарушения в структуре хромосом могут быть выявлены с помощью этихметодов хромосомного анализа не только среди больных с МВПР, но и при некоторых неизвестных менделирующих синдромах. Отли­чительная черта этих синдромов состоит в том, что клинически они были описаны задолго до того, как была выявлена их хромосомная этиология. Нет никаких сомнений в том, что еще некоторые синдро­мы, рассматриваемые пока в группе синдромов с неясной этиологи­ей, могут оказаться хромосомными. На сегодняшний день выяснена этиология около 20 нозологических форм, при которых выявлены мик­роструктурные хромосомные нарушения. Показано, что микрострук­турные аномалии хромосом сопровождают не только синдромы МВПР, но и различные гиперпластические процессы, включая и зло­качественные образования. Большинство синдромов, связанных с микроаномалиями хромосом, встречается редко-1 случай на 50000-100000 новорожденных).

Синдром Лангера-Гидиона (трихо-рино-фалангиальный синдром). Особый интерес к этому синдрому проявился в 1980 году, когда была выяснена его хромосомная этиология, выражающаяся в микроделеции хромосомы длинного плеча хромосомы 8. Отмечены мозаичные формы синдрома.

Основными клиническими признаками заболевания являются: тонкие и редкие волосы, бульбообразныйнос, конические эпифизы фаланг пальцев, множественные хрящевые экзостозы. Кроме этих признаков больные имеют ряд микроаномалий: широкие редкие бро­ви, глубоко посаженые глаза, макростомию, нарушение прорезыва­ния и расположения зубов, микрогнатию, большие и низко располо­женные ушные раковины. Множественные хрящевые экзостозы проявляются до 4-х лет и располагаются везде, где есть хрящи, причем их рост усиливается в периоды активного роста организма и прекра­щается в возрасте 18-20 лет. У новорожденных бывает избыточная кожа. Отмечается умственная отсталость различной степени, задер­жка речевого развития.

Синдром Видемана-Беквита. Цитогенетически характеризует­ дупликацией участка короткого плеча 11 хромосомы-11р15. Основными диагностическими признаками заболевания являются: макроглоссия, макросомия с увеличением мышечной массы и подкожного жирового слоя, выступающий затылок и аномалии прикуса, связанные с гипоплазией верхней челюсти и относительной гиперплазией верхней. Характерным признаком является нали­чие вертикальных бороздок на мочках ушей. Описана патология раз­вития внутренних органов: дефекты межжелудочковых перегородок, добавочная селезенка, цитомегалия коры надпочечников, незавершенный поворот кишечника. Костный возраст опережает паспортный.

Психическое развитие соответствует возрасту, возможна умеренная умственная отсталость. В сегменте 11 р15 локализован ген "инсулиноподобного фактора роста II типа", при дупликации которого обра­зуются три его копии, что приводит к появлению таких признаков син­дрома как большой вес, пупочная грыжа, увеличенный язык и т.д.

Синдром Прадера-Вилли. Описан в 1956 году. Популяционная частота 1 на 15 000. Встречается в основномспорадически, хотя описаны и семейные случаи с аутосомно-доминантным типом наследования. Основные диагностические признаки заболевания: слабое шевеление плода во II триместре беременности, мышечная гипотония,  умственная отсталость, нанизм, ожирение, гипогонадотропный гипогонадизм, маленькие дистальные отделы конечностей (акромикрия).

Отмечаются также гипопигментация, страбизм, микрогнатия, доли­хоцефалия, миндалевидный разрез глаз, крипторхизм игипоплазия полового члена у мальчиков.

Первое наблюдение о связи данного синдрома с хромосомным нарушением было сделано еще в 1963 году Buehler ссоавторами, которые обнаружили у пациента с синдромом Прадера-Вилли транс­локацию одной из хромосом группы D. После внедрения методов диф­ференциальной окраски хромосом стало очевидным, что в перестрой­ку при данном синдроме вовлечена хромосома 15 (Zuffardi et al., 1978). В начале 80-х годов было установлено, что большинство больных имеют различные структурные аномалии хромосомы 15, в основном микроделеции в проксимальном участке длинногоплеча (сегменты 15q11.2-q12). В 1986 году Butler с соавторами при анализе хромосомного полиморфизма (гетероморфизма) гомологов хромосомы 15 обнаружили, что интерстициальная делеция при этом заболевании всегда затрагивает хромосому отцовскою происхождения. Это на­блюдение было подтверждено с помощью молекулярных методов в 1990 году (Mageniset al., 1990; Zori et al., 1990). Однако были обнару­жены пациенты с типичным синдромом Прадера-Вилли без каких-либоструктурных нарушений хромосомы 15. В 1989 году Nicholls с соавторами показали, что у больных с синдромомПрадера-Вилли без микроделеции выявляется однородительская дисомия - ОРД (англ. - uniparental disomy - UPD, т.е. наличие двух гомологичных хромосом от одного родителя) хромосомы 15 материнскою проис­хождения.

Объяснить цитогенетические находки при Прадера-Вилли синд­роме удалось с помощью молекулярно-генетическогоанализа кри­тической области хромосомы 15q11.2-q12, вовлекаемой в перестрой­ки. В настоящее время данный синдром рассматривается как типич­ное заболевание геномного импринтинга - эпигенетического про­цесса, дифференциально маркирующего материнские и отцовские гомологичные хромосомы, что приводит к разному фенотипическому проявлению мутаций у потомства, унаследованных от матери или отца. В участках генома подверженных импринтингу экспрессируется только один из двух аллелей - отцовский или материнский (моно-аллельная экспрессия генов), а второй аллель подавляется или импринтируется. В настоящее время установлено, что кандидатным геном данного синдромаявляется ген полипетида-N малого ядерно­го рибонуклеопротеина (англ. - Small Nuclear Ribonucleoprotein Polypeptide N - SNRPN), который экспрессируется только с отцовской 15 хромосомы, но не функционирует на материнском гомологе. Нарушение работы единственного функционирующего гена на отцовской хромосоме 15 вследствие делеции или перестройки критичес­кой области, содержащей ген SNRPN, приводит к развитию синдро­ма Прадера-Вилли. В случае однородительской дисомии хромосо­мы 15 материнского происхождения обе копии материнских генов являютсянеактивными, т.е. имеет место функциональная нуллисомия по гену SNRPN, что также приводит к развитию данногозаболе­вания.

Синдром Энгельмана (синдром "счастливой куклы"). Опи­сан в 1965 году. Основными признаками заболевания являются: нео­бычный и частый смех, специфичное лицо с гримасой улыбки, повторяющиеся кукольные стереотипные движения, отсутствие речи. Имеется выраженная умственная отсталость. Большинство больных имеют микроделецию 15q11-q13, но эта делеция всегда материнско­го происхождения. Обнаружены также пациенты с типичным синдро­мом Энгельмана безмикроделеции, у которых выявляется одноро­дительская дисомия хромосомы 15 отцовскою происхождения.

Ретинобластома. Больные с ретинобластомой - злокачествен­ной опухолью сетчатки глаза, составляют 0,6-0,8% от числавсех больных с онкозаболеваниями. Это первая опухоль, для которой ус­тановлена связь с хромосомной патологией. Цитогенетически при данном заболевании выявляется микроделеция 13 хромосомы, сег­мента 13q14. Кроме микроделеции встречаются мозаичные формы и транслокационные варианты. Описано несколько случаев транс­локации сегмента 13 хромосомы на Х-хромосому. Не отмечено кор­реляции между размерами делецированного фрагмента и фенотипическими проявлениями. Заболевание обычно начинается в возра­сте около 1,5 лет и первыми признаками являются свечение зрач­ков, вялая реакция зрачка на свет, а затем и снижение зрения вплоть до слепоты. Осложнениями ретинобластомы являются отслойка сет­чатки, вторичная глаукома. В1986 году в критическом сегменте 13q14 обнаружен ген-супрессор опухоли RB1, который явился первым ан­тионкогеном, обнаруженным у человека.

Синдром Миллера-Диккера. Описан в 1963 году. Наиболее важ­ным диагностическим признаком является микроцефалия. Уболь­ных отмечается высокий лоб, суженый в височных областях, анти­монголоидный разрез глаз, рот рыбы, гипертелоризм, микрогнатия, имеется поперечная ладонная складка и низкопосаженные дефор­мированные ушные раковины. Описаныврожденные пороки сердца агенезия почек, атрезия двенадцатиперстной кишки, паховые гры­жи. На аутопсииобнаруживается лиссэнцефалия - отсутствие бо­розд и извилин в больших полушариях головного мозга. Выявляется также недоразвитие серого вещества мозга. Большинство больных погибает в раннем детском возрасте. Цитогенетически характеризу­ется микроделецией в 17-й хромосоме, сегмента 17р13.3.

Синдром Вильямса (лицо "эльфа"). Описан в 1961 году. Популяционная частота 1 на 10000. Выделяют 2 группы больныхс дан­ным синдромом: 1) классическая форма с делецией 7q11, которая обнаруживается в 96% случаев; 2) более редкая форма, при кото­рой обнаруживаются делеции в 11 и 22 хромосомах - 11q13-q14 и 22q-, выявляемые в основном с помощью молекулярно-цитогенетических методов исследования. Основными диагностическими при­знаками синдрома являются: необычное лицо, эпикант, отечность век, короткий нос с открытыми вперед ноздрями, полные щеки, микроге­ния. Патология внутренних органов включает надклапанный стеноз аорты, дефекты перегородок сердца, стеноз легочной артерии. Ум­ственная отсталость различной степени, разнообразные психичес­кие нарушения, низкий интеллект. С возрастом заболевание утяже­ляется.

Моногенные заболевания, проявляющиеся хромосомной нестабильностью
Ранее считалось, что ДНК хромосом эукариот достаточно стабиль­на и изменяется лишь в результате весьма редких мутационных со­бытий. Однако к настоящему времени установлены новые типы из­менчивости генома, отличающиеся почастоте и механизмам от обыч­ного мутационного процесса. Одним из проявлений нестабильности генома на клеточном уровне является хромосомная нестабильность. Нестабильность хромосом оценивают по увеличению спонтанной и/или индуцированной частоте хромосомных аберраций и сестринс­ких хроматидных обменов (СХО). Впервые повышенная частота спон­танных хромосомных аберраций была показана в 1964 году у боль­ных с анемией Фанкони, а повышеннаячастота СХО была обнаруже­на при синдроме Блюма. В1968 году было установлено, что пигмен­тная ксеродерма - фотодерматоз, при котором повышена частота индуцированных УФ-облучением хромосомных аберраций, связана снарушением способности клеток репарировать (восстанавливать) свою ДНК от повреждений, вызванных УФ-облучением.

В настоящее время известно около полутора десятков моноген­ных нозологических форм, связанных с повышенной ломкостью хро­мосом. При этих заболеваниях нет специфических участков хромосомных повреждений, однако повышаетсяобщая частота аберраций хромосом. Молекулярный механизм данного явления чаще всего свя­зан с дефектами отдельных генов, кодирующих ферменты репара­ции ДНК.

Поэтому большинство болезней, сопровождающихся хро­мосомной нестабильностью, называют еще болезнями репарации ДНК. Несмотря на то, что по своим клиническим проявлениям эти бо­лезни различны, для всех них характерны повышенная склонность к злокачественным новообразованиям, признаки преждевременного старения, неврологические расстройства, иммунодефицитные состо­яния, врожденные пороки развития, кожные проявления, нередко на­блюдается умственная отсталость. Помимо мутаций генов репарации ДНК в основеболезней с хромосомной нестабильностью могут ле­жать дефекты и других генов, обеспечивающих стабильность генома. В последнее время накапливается все больше данных о том, что помимо заболеваний, проявляющихся нестабильностью структу­ры хромосом, имеются и моногенные дефекты, приводящие к бо­лезням с нестабильностью числа хромосом. В качестве такой са­мостоятельной группы моногенных болезней можно выделить ред­кие патологические состояния, указывающие на неслучайный, на­следственно обусловленный характер нерасхождения хромосом в соматических клетках входе эмбриогенеза. При цитогенетическом исследовании у этих больных в небольшой части клеток (обычно в 5-20%) выявляется соматический мозаицизм сразу по нескольким хромосомам набора или у одной супружеской пары может быть не­сколько сибсов с хромосомным мозаицизмом. Предполагается, что такие больные являются "митотическими мутантами" по рецессив­ным генам, контролирующим отдельные этапы прохождения митоза. Нет сомнения втом, что большинство подобного рода мутаций явля­ются летальными, а выжившие индивиды имеют относительно лег­кие формы патологии клеточного деления. Несмотря на то, что ука­занные выше заболевания обусловлены дефектами отдельных ге­нов, проведение цитогенетического исследования у больных с подо­зрением на данную патологию поможет врачу в дифференциальной диагностике этих состояний.

Заболевания с нестабильностью числа хромосом
Синдром Ротмунда-Томсона (MIM 268400). Характеризуется врожденной пойкилодермией (телеангиэктазия игиперпигментация кожи разных оттенков), ювенильной катарактой, врожденными дефек­тами костей, контрактурами мягкихтканей, аномалиями роста волос гипогонадизмом, гиподонтией, анемией и остеогенными саркомами. У таких больныхчасто отмечается соматический мозаицизм по трисомии хромосомы 8 в небольшом проценте клеток.

Мозаичная смешанная анеуплоидия с микроцефалией (MIM 257300). Характеризуется микроцефалией, умственной отсталостью и задержкой роста. При цитогенетическом анализе в лимфоцитах и фибробластах выявляется мозаицизм поразным хромосомам (чаще трисомии) вследствие нерасхождения или анафазного отставания хромосом. Описаны каксемейные случаи, так и отдельные больные с мозаицизмом одновременно по нескольким хромосомам набора.

Заболевания с нестабильностью структуры хромосом
Синдром Блюма (MIM 210900). Описан в 1954 году. Основными диагностическими признаками являются: низкий вес прирождении, задержка роста, узкое лицо с эритемой в виде бабочки, массивный нос, склонность к злокачественным новообразованиям. Умственная отсталость отмечается не во всех случаях. Цитогенетически характеризуется увеличением числа сест­ринских хроматидных обменов (СХО) на клетку до 120-150, хотя в норме их число непревышает 6-8 обменов на 1 клетку. Кроме того, с высокой частотой обнаруживаются хроматидные разрывы, а также дицентрики, кольца и хромосомные фрагменты. У больных обнару­живаются мутации в гене ДНК-лигазы 1, локализованномна 19 хро­мосоме- 19q 13.3, однако ген синдрома Блюма картирован в сегмен­те 15q26.1.

Синдром Луи-Бар (атаксия-телеангиэктазия). Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Описано в 1941 году. Популяционная частота 1 на 30000. Основными диагностическими признаками являются: мозжечковая атаксия, телеангиэктазии на конъюктиве, открытых участках тела и слизистой оболочке твердого и мягкого неба, нистагм, иммунодефицит, склонность к злокачествен­ным новообразованиям. Больные часто погибают от легочных инфек­ций. Цитогенетически у большинства больных обнаруживается по­вышенный уровень спонтанных хромосомных аберраций, атакже повышена частота транслокаций с преимущественным вовлечением хромосом 7 и 14. Синдром Луи-Бар имеет несколько комплементационных групп (А, С, D и E-MIM 208900,208905,208910 и 208920 соответственно), картированных всегменте 11q22.3, которые могут быть связаны либо с внутригенными мутациями, либо с мутациями отдельных генов, кластеризованных в данном сегменте.
Анемия Фанкони. Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Описано в 1927 году. Основныедиагностические при­знаки: панцитопения, гипоплазия лучевой кости и большого пальца, задержка роста и развития, гиперпигментация кожи в паховой и под­мышечных областях. Кроме того, отмечаются гипоплазия костного мозга, склонность к лейкозам, гипоплазия наружных половых орга­нов, крипторхизм. Цитогенетически характеризуется множественны­ми хромосомными аберрациями - разрывами хромосом и хроматидными обменами. Это генетически гетерогенное заболевание, т.е. кли­нически сходный фенотип обусловлен мутациями разных генов. Су­ществует по крайней мере 7 форм этого заболевания: A (MIM 227650) ген локализован в сегменте 16q24.3; В (MIM 227660) - локализа­ция гена неизвестна; С (MIM 227645) - 9q22.3; D (MIM227646) -Зр25.3; E(MIM 600901)-6p22; F (MIM 603467)-11р15; G (MIM 602956) 9р13. Наиболее часто встречается форма А - около 60% больных.

Синдром Вернера (синдром преждевременного старения). Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования MIM 277700). Описано в 1904 году. Основными диагностическими призна­ками являются: преждевременное поседение иоблысение, атрофия подкожной жировой клетчатки и мышечной ткани, склеродермия, ка­таракта, ранний атеросклероз, эндокринная патология (сахарный диабет). Характерны бесплодие, гинекомастия, аменорея, высокий голос, склонность к злокачественным новообразованиям. Больные умирают в возрасте 30-40 лет. Цитогенетически характеризуется кле­точнымиклонами с разными хромосомными транслокациями (мозаицизм по различным транслокациям). Ген заболевания локализован в сегменте 8р11-р12.

Синдром Робертса (MIM 268300). Описан в 1919 году. Основ­ными диагностическими признаками являются: дефектыверхних и нижних конечностей (от редукции до фокомелии), наиболее часто от­сутствуют кости предплечья и голени, длинарук вдвое меньше нор­мы. Кроме того, выражены расщелина губы и неба, микроцефалия, редкие серебристо-белые волосы, деформированные ушные рако­вины. Из внутренних пороков отмечается двурогая матка, поликистоз почек, ВПС. Большинство детей с синдромом Робертса рожда­ются мертвыми или погибают в неонатальном периоде. Цитогенети­чески характеризуется преждевременным расхождением хроматид в центромерных районах хромосом и разрыхлениемцентромер. Кро­ме того, у больных выявляется много анеуплоидных клеток с поте­рей разных хромосом, а также повышенная частота образования микроядер и дольчатых интерфазных ядер, что свидетельствует о том, что синдром Робертса является "митотическим мутантом".

Синдром Ниймегена (Nijmegen Breakage Syndrome - NBS). Аутосомно-рецессивное заболевание (MIM 251260), характеризую­щееся задержкой роста, микроцефалией, характерным лицом, им­мунодефицитом, пятнами цвета "кофе с молоком" на коже, дисгенезией гонад, выраженной умственной отсталостью и предрасположен­ностью к онкологическим заболеваниям. Культивируемые клетки от больных с данным синдромом гиперчувствительны к ионизирующему облучению. Цитогенетически характеризуется повышенной час­тотой хромосомных аномалий с преимущественным поражением хро­мосом 7 и 14. Ген, картированный в сегменте 8q21, кодирует белок нибрин, который участвует в репарациидвунитчатых разрывов ДНК.

Синдром ICF (акроним от англ. Immune deficiency - иммуноде­фицит, Centromeric instability- нестабильность центромерного гетерохроматина, Facial dysmorphism - лицевые аномалии). Аутосомно-рецессивное заболевание (MIM242860), основными клиническими признаками которого являются лицевые аномалии, дефицит IgA и Т-клеток, инфекции верхних дыхательных путей и склонность к злока­чественным новообразованиям. Цитогенетически характеризуется не­стабильностью центромерных гетерохроматиновых районов хромо­сом 1, 9,16 и реже - 2 и 10, с образованием множественных ветвя­щихся структур. Недавно было обнаружено, что в основе этиологии синдрома лежит мутация гена, картированного в сегменте 20q12, который кодирует ДНК-метилтрансферазу ЗВ типа (DNMT3B). Мута­ция этого гена приводит к нарушению метилирования классической сателлитной ДНК, локализованной в центромерных гетерохромати­ческих районах, что и приводит к нестабильности этих участков гено­ма, выявляемой на хромосомном уровне.

Порокератоз Мибелли. Заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования (MIM 175800). Проявляется в видекожной сыпи с кратерообразно углубленными участками атрофии и центробежно распространяющимися кожнымилоскутами, окруженными узкими роговыми гребнями. Начинается в среднем возрасте и может приво­дить к раку кожи, особенно на конечностях. Обнаруживается высо­кая частота хромосомных нарушений в фибробластах кожи. Часто повреждается сегмент Зр14-р12.

Птицеголовая карликовость или синдром Секеля. Заболе­вание с аутосомно-рецессивным типом наследования (MIM210600). Характеризуется низким весом при рождении, карликовостью, маленькой головой, клювовидным носом, большими глазами, узким лицом, умственной отсталостью, маленьким мозгом, панцитопенией и повышенной частотой хромосомных аберраций.

Рассмотренные выше заболевания проявляются повышенной ча­стотой хромосомных аберраций, которые, как правило, не связаны с повреждением строго определенных хромосом и хромосомных сег­ментов (за исключением синдромов Луи-Бар и Ниймегена). Однако в хромосомах человека имеется достаточно большое количество сайт-специфическихломких участков, экспрессия которых существенно зависит от условий культивирования клеток и молекулярная приро­дакоторых только сейчас начинает проясняться.

Синдром ломкой Х-хромосомы
Как правило, разрывы хромосом или пробелы хроматид, возни­кающие с повышенной частотой в тех или иных конкретных хромо­сомных сегментах (так называемые ломкие участки или фрагильные сайты хромосом), не связаны с какими-либо заболеваниями. Однако из этого правила есть исключение. В1969 году американский иссле­дователь Lubs у больных ссиндромом, сопровождающимся умствен­ной отсталостью, обнаружил наличие специфического цитогенетического маркера - в дистальной части длинного плеча Х-хромосомы в сегменте Xq27.3 в отдельных клетках обнаруживался разрывили пробел хроматид. Позднее было показано, что первое клиническое описание семьи с синдромом, в котором умственная отсталость яв­ляется ведущим клиническим признаком, был описан еще в 1943 году английскими врачами Purdon Martin и Julia Bell. Синдром Мартина-Белл или синдром ломкой Х-хромосомы характеризуется ломкой (фрагильной) Х-хромосомой в сегменте Xq27.3, которая выявляется в специальных условиях культивирования клеток в среде с дефици­томфолиевой кислоты. Фрагильный сайт при этом синдроме полу­чил обозначение FRAXA. Основными диагностическимипризнаками заболевания являются: умственная отсталость, прогнатизм, широ­кое лицо с чертами акромегалии, большие оттопыренные уши, макроорхидизм в постпубертатном периоде, аутизм, гиперкинезы, пло­хая концентрация внимания, дефекты речи, более выраженные у детей. Отмечаются также аномалии соединительной ткани с гипер­растяжимостьюсуставов и пролапсом митрального клапана. Отно­сительно полный спектр клинических признаков имеют только 60% мужчин с фрагильной Х-хромосомой, 10% больных не имеют лицевых аномалий, 10% имеют только умственную отсталость без других признаков, а 30% больных не имеют макроорхидизма.

Синдром фрагильной Х-хромосомы интересен своим необычным наследованием и высокой популяционной частотой (1 на 1500-3000). Необычность наследования состоит в том, что только 80% мужчин, носителей мутантного гена, имеют клинические и клинические при­знаки заболевания, а остальные 20% как клинически, так и цитогенетически нормальны, хотя после передачи мутации своим дочерям могут иметь пораженных внуков. Этих мужчин называют трансмитте­рами, т.е. передатчиками неэкспрессированного мутантного гена, ко­торый становится экспрессируемым в последующих поколениях. Кро­ме того, имеется 2 типа женщин - гетерозиготных носителей мутант­ного гена: а) дочери мужчин-трансмиттеров, неимеющих симптомов заболевания, у которых не выявляется фрагильная X хромосома; б) внучки нормальных мужчин-трансмиттеров и сестры пораженных муж­чин, которые обнаруживают клинические признаки заболевания в 35% случаев. Таким образом, мутация гена при синдроме Мартина-Белл существует в двух формах, отличающихся по своей пенетрантности: первая форма-фенотипически не проявляющаяся премутация, ко­торая переходит в полную мутациювторая форма при прохожде­нии через женский мейоз. Обнаружена четкая зависимость развития умственной отсталости отположения индивида в родословной. При этом хорошо прослеживается явление антиципации - более тяжело­го проявления заболевания в последующих поколениях.

Молекулярный механизм мутации стал понятен в 1991 году, когда был охарактеризован ген, ответственный за развитиеданного забо­левания. Ген получил название FMR1 (англ. - Fragile site Mental Retardation 1 - ломкий участок хромосомы, связанный с развитием умственной отсталости 1 типа). Было установлено, что в основе кли­нических проявлений ицитогенетической нестабильности в локусе Xq 27.3 лежит многократное увеличение в первом экзоне гена FMR-1 простого тринуклеотидного повтора CGG. У нормальных людей чис­ло этих повторов в Х-хромосоме колеблется от 5 до 52, а у больных их число составляет 200 и более. Такое явление резкого, скачкообраз­ного изменения числа CGG-повторов у больных получило название экспансии числа тринуклеотидных повторов.

Показано, что экс­пансия CGG-повторов существенно зависит от пола потомка, она за­метно увеличена при передачи мутации от матери к сыну. Важно от­метить, что экспансия нуклеотидных повторов является постзиготическим событием и возникает на очень ранних стадиях эмбриогенеза Кроме ломкого сайта FRAXA в дистальнойчасти длинного плеча Х-хромосомы в настоящее время идентифицировано еще 3 других ломких участка - FRAXE, FRAXF и RFAXD. Первые два связаны с аномалиями развития, а ломкий участок RFAXD, расположенный не­далеко от сайта FRAXA, выявляется с частотой 1-2% у нормальных лиц и может приводить к ложно-позитивной диагностике синдрома.

Отредактировано Огонек (16.07.2012 22:28)