Анализы на мутации системы гемостаза сдаються один раз за всю жизнь
Молекулярно-генетический анализ маркеров высокого риска развития нарушений в системе гемостаза

1.Коагуляционный фактор II, мутация протромбина
Кодирует белок (протромбин), который является одним из главных факторов системы свертывания
Патология:

Замена гуанина на аденин в позиции 20210 (мутация G20210A в гене протромбина) происходит в нечитаемом участке молекулы ДНК, поэтому изменений самого протромбина при наличии данной мутации не возникает.

Мы можем обнаружить повышенные в полтора-два раза количества химически нормального протромбина.
Наличие патологического A-аллеля (GA, АА- генотип) – повышенный риск тромбофилии (ТФ) и акушерских осложнений

Данные о полиморфизме:
частота встречаемости в популяции – 1-4%;

частота встречаемости у беременных с венозной тромбоэмболией в анамнезе (ВТЭ) – 10-20%;

аутосомно-доминантное наследование
Клинические проявления:
Необъяснимое бесплодие, гестозы, преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, привычное невынашивание беременности, фето-плацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, задержка развития плода, HELLP-синдром;
венозные и артериальные тромбозы и тромбоэмболии, нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда;
При приеме оральных контрацептивов риск тромбозов повышается более чем в три раза!
Мутация в гене протромбина является одной из наиболее частых причин врожденных тромбофилий, но функциональные тесты на протромбин не могут быть использованы в качестве полноценных скрининговых тестов. Необходимо проводить молекулярно-генетическую диагностику (ПЦР) с целью выявления возможного дефекта гена протромбина.

2.Коагуляционный фактор V, мутация Лейдена

Кодирует белок (фактор V), который является важнейшим компонентом системы свертывания крови.
Патология:

Лейденская мутация гена V фактора свертывания крови (замена гуанина на аденин в позиции 1691) приводит к замене аргинина на глутамин в позиции 506 в белковой цепи, являющейся продуктом этого гена. Мутация приводит к устойчивости (резистентности) 5 фактора к одному из главных физиологических антикоагулянтов – активированному протеину C.
Результат – высокий риск тромбозов, системной эндотелиопатии, микротромбозов и инфарктов плаценты, нарушения маточно-плацентарного кровотока.

Данные о полиморфизме:
частота встречаемости в популяции – 2-7 %;
частота встречаемости у беременных с ВТЭ – 30-50 %;
аутосомно-доминантное наследование;
Клинические проявления:

необъяснимое бесплодие, гестозы, преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, привычное невынашивание беременности, фето-плацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, задержка развития плода, HELLP-синдром,

*венозные и артериальные тромбозы и тромбоэмболии.3
Клиническая значимость:

GG- генотип – норма. Патологический А-аллель (GA, АА - генотип) – повышенный риск ТФ и акушерских осложнений.

Следует помнить, что сочетание лейденской мутации с беременностью, приемом гормональных контрацептивов, повышением уровня гомоцистеина, наличием антифосфолипидных антител в плазме – повышает риск развития ТФ.
Показания к тестированию:
Повторные венозные тромбоэмболии (ВТЭ) в анамнезе;
Первый эпизод ВТЭ в возрасте моложе 50лет;
Первый эпизод ВТЭ с необычной анатомической локализацией;
Первый эпизод ВТЭ развился в связи с беременностью, родами, приемом оральных контрацептивов, гормональной заместительной терапией;
Женщины с самопроизвольным прерыванием беременности во втором и третьем триместре неясной этиологии.

3.Мутация в гене MHTFR
Фермент является ключевым звеном фолатного цикла и катализирует реакцию превращения гомоцистеина в метионин. Гомоцистеин - серосодержащая аминокислота, являющаяся продуктом переработки в организме так называемой незаменимой аминокислоты метионина. Гомоцистеин под воздействием фолиевой кислоты и витамина В-12 возвращается обратно в метионин, или под влиянием витамина В-6 превращается в следующий продукт обмена цистотионин.

Повышение уровня гомоцистеина крови на 5 мкмоль/л приводит к увеличению риска атеросклеротического поражения сосудов на 80% у женщин и на 60% у мужчин.

У людей с повышенным уровнем гомоцистеина повышается риск возникновения болезни Альцгеймера и старческого слабоумия.

При сочетании повышения гомоцистеина крови и сахарного диабета чаще возникают сосудистые осложнения - заболевания периферических сосудов, нефропатия, ретинопатия и др.
Причина повышенного уровня гомоцистеина крови:

Вариант С677Т в гене MTHFR-мутация в гене фермента метилентетрагидрофолатредуктазы.

Замена цитозина на тимин в 677 положении приводит к снижению функциональной активности фермента до 35% от среднего значения.
Полиморфизм 677C>T (A223V) широко распространен в различных популяциях и связан по крайней мере с двумя группами многофакторных заболеваний — васкулярными заболеваниями и дефектами развития нервной трубки у плода.

Дефекты в данном гене часто приводят к совершенно различным заболеваниям с широким спектром клинических симптомов: умственное и физическое отставание в развитии, перинатальная смерть, васкулярные и нейродегенеративные заболевания, диабет, рак и другие.

Курение усугубляет влияние варианта 677T.
Клинические проявления:
преждевременное развитие сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз!), артериальные и венозные тромбозы.

Назначение фолиевой кислоты может значительно снизить риск последствий данного варианта полиморфизма.
Данные о полиморфизме:

частота встречаемости гомозиготы в популяции – 10-12%

частота встречаемости гетерозиготы в популяции – 40%
аутосомно-рецессивное наследование

4.Мутация в гене коагуляционного фактора VII
В активном состоянии фактор VII взаимодействует с фактором III, что приводит к активации факторов IX и X системы свертывания крови, то есть коагуляционный фактор VII участвует в образовании кровяного сгустка.

Вариант 353Gln (10976A) приводит к понижению экспрессии гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда.
Данные о полиморфизме:

Распространенность данного варианта в европейских популяциях составляет 10-20%.
Показания к анализу.

Риск инфаркта миокарда и фатального исхода при инфаркте миокарда, высокий уровень коагуляционного фактора VII в крови, тромбоэмболические заболевания в анамнезе.
Клинические проявления: 
Высокий уровень коагуляционного фактора VII в крови связывают с повышенным риском смерти при инфаркте миокарда.
При наличии мутации (в частности, наличие варианта 10976A), исследованиями в европейских популяциях, подтвержден пониженный риск фатального исхода при инфаркте миокарда.
При исследовании пациентов со стенозом коронарных артерий и инфарктом миокарда обнаружено, что наличие мутации 10976A приводит к понижению уровня фактора VII в крови на 30% и 2-х кратному понижению риска инфаркта миокарда даже при наличии заметного коронарного атеросклероза.
В группе пациентов, не имевших инфаркта миокарда, наблюдалась повышенная встречаемость гетеро- и гомозиготных генотипов 10976A, соответственно G/A и А/А

5.Мутация в гене интегрина, бета-3 (тромбоцитарный рецептор фибриногена)

кодирует бета-3 субъединицу интегрин-комплекса поверхностного рецептора тромбоцитов GPIIb/IIIa, известную также как гликопротеин-3а (GPIIIa). Она обеспечивает взаимодействие тромбоцита с фибриногеном плазмы крови, что приводит к быстрой агрегации (склеиванию) тромбоцитов и, таким образом, к последующему купированию поврежденной поверхности эпителия.
Патология:
замена нуклеотида во втором экзоне гена GPIIIa, что приводит к замене лейцина на пролин в 33 положении.
Происходит изменение структуры белка, что приводит к повышению агрегационной способности тромбоцитов.
Второй механизм – изменение структуры белка приводит к изменению его иммуногенных свойств, развивается аутоиммунная реакция, что в свою очередь является причиной нарушения свертываемости крови.
Данные о полиморфизме:

частота встречаемости в популяции – 16-25%
Клинические проявления:
Артериальные тромботические осложнения
Усугубляет действие других полиморфизмов, например, мутации Лейден.
Клиническая значимость:

Leu33 Leu33 – генотип – норма;

Pro33-аллель – повышенный риск артериального тромбоза

6.Мутация в гене ингибитора активатора плазминогена (PAI) 1)
кодирует белок ингибитор активатора плазминогена, который играет важнейшую роль в регуляции фибринолиза, а также является неотъемлемым компонентом в процессе имплантации плодного яйца.
Патология:

Наличие 4 гуанинов вместо 5 в структуре гена ингибитора активатора плазминогена приводит к повышению его функциональной активности.

Результат – высокий риск тромбозов.
Данные о полиморфизме:
частота встречаемости в гетерозиготы 4G/5G популяции – 50%
частота гомозиготы 4G/4G – 26%
аутосомно-доминантное наследование
Клинические проявления:
ранние и поздние выкидыши, развитие ранних и поздних гестозов, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, фето-плацентарная недостаточность, преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром
тромбоэмболические осложнения, артериальные и венозные тромбозы, инфаркт миокарда, инсульт, онкологические осложнения

Клиническая значимость:

5G/5G-генотип – норма

Патологический 4G-аллель (4G/4G, 4G/5G – генотип) – высокий риск развития ТФ и акушерских осложнений.

7.Мутация в гене редуктазы метионинсинтетазы (MTRR)

Ген MTRR кодирует фермент редуктазу метионинсинтазы (MTRR), участвующий в большом количестве биохимических реакций, связанных с переносом метильной группы. Одной из функций MTRR является обратное превращение гомоцистеина в метионин. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12 (кобаламин).

Полиморфизм 66 A->G связан с аминокислотной заменой в молекуле фермента MTRR.

Результат -функциональная активность фермента снижается, что приводит к повышению риска нарушений развития плода — дефектов нервной трубки.

Влияние полиморфизма усугубляется дефицитом витамина В12. При сочетании полиморфизма 66 A->G гена MTRR с полиморфизмом 677C->T в гене MTHFR  риск spina bifida увеличивается.

Полиморфизм 66А->G гена MTRR также усиливает гипергомоцистеинемию, вызываемую полиморфизмом 677C->T в гене MTHFR.
Данные о полиморфизме:

Частота встречаемости варианта G полиморфизма в популяции:

G/G - 15-25%,

A/G - 40-50%.

Преобладающий генотип в популяции: (A/G)

8.Коагуляционный фактор I, мутация в гене фибриногена, (FGB)

Кодирует белок фибриноген (точнее одну из его цепей), вырабатываемый в печени и превращающийся в нерастворимый фибрин – основу тромба при свертывании крови.
Патология:

Замена гуанина на аденин в 455 положении приводит к повышенной производительности гена, результатом которой становится гиперфибриногенемия и высокий риск развития ТФ, образования тромбов.
Данные о полиморфизме:

Частота встречаемости гетерозиготы (G/A) в популяции по разным данным  от 5-10% до  20-30%
Клинические проявления: 
инсульты, тромбоэмболии, тромбоз глубоких вен нижних конечностей,
привычное невынашивание беременности, привычные аборты, плацентарная недостаточность, недостаточное поступление питательных веществ и кислорода к плоду
Клиническая значимость:

GG-генотип – норма

Наличие патологического А-аллеля – повышенный риск гиперфибриногенемии, а значит и патологии беременности.¶

Следует помнить, что гиперфибриногенемию вызывает и гипергомоцистеинемия (MTHFR C677T)

9.Мутация 807С>Е в гене интегрина  альфа-2 (GP Ia)